доктор медицинских наук, профессор М.И.Михайлов

доктор медицинских наук, профессор С.С.Першин

доктор медицинских наук, профессор В.А.Исаков

Актуальность проблемы. ХГ являются серьезной проблемой здравоохранения всего мира, России и ее регионов. Проблема ХГ связана с длительным нарушением здоровья и трудоспособности больного, развитием инвалидности, ЦП и в дальнейшем смерти.

В современной гепатологии также остро стоит проблема этиотропной терапии ХВГ. Многими исследователями ведется поиск новых средств лечения, путей совершенствования этиопатогенетического лечения [Лобзин Ю.В. с соавт. 1996; Рахманова А.Г. с соавт., 1997; Антонова Т.В. с соавт., 1998; Жданов К. В. с соавт.;1998; Крель П.Е., 1998; Турьянов М.Х. с соавт., 1998; Амброзайтис А. с соавт., 1999; Блохина Н.П., 1999; Кожемякин Л.А. с соавт., 2000; Lindsay K.L., 1997; Poynard T. et al., 1998; Brillanti S. et al., 1999; Dienstag J.L. et al., 1999; Ferenci P. et al., 1999; Yakovlev A.A., Vinogradova E.N., 1999; Lau D.T. et al., 2000]. Однако данная проблема сохраняется в связи с недостаточной эффективностью многих препаратов, а также высокой их стоимостью, ограничивающими возможности более широкого их применения [Львов Д.К., 1998; Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999].

Широкая распространенность ХВГ, эффект постоянного их накопления среди населения, высокая эпидемическая значимость как источников инфекций, открытие новых этиологических факторов (вирусов гепатита G и TT), способность к развитию в ЦП и РП диктуют необходимость борьбы и профилактики ХВГ на основе изучения клинико-эпидемиологических, клинико-патогенетических особенностей и совершенствования методов их лечения, особенно в регионах с повышенной заболеваемостью ВГС и ВГВ.

задачи:

1. Определить этиологическую структуру ХВГ в Республике Татарстан и оценить основные проявления эпидемического процесса ХГВ и ХГС.
2. Выявить клинико-эпидемиологические особенности ХГ при моноинфицировании HCV и HBV , а так же при микст-инфекции.
3. Установить широту циркуляции HGV и ТТV среди различных групп населения Республики Татарстан и оценить влияние этих вирусов на течение хронического гепатита В, С и “ни А, ни D”.
4. Изучить изменения содержания NO и гистамина в крови и определить их клинико-патогенетическое значение при ХВГ.
5. Выявить патогенетически значимые изменения иммунного статуса у больных хроническим гепатитом В и С.
6. Установить и охарактеризовать изменения энергообеспечивающих метаболических процессов в лейкоцитах крови больных ХГВ и ХГС.
7. Дать сравнительную характеристику изменений микробиоценоза желудочно-кишечника тракта при ХГВ и ХВС по отношению к изменениям, происходящим у больных с дисбиозом кишечника.
8. На основе полученных результатов клинико-эпидемиологического исследования, выявления значимых изменений иммунного статуса и факторов резистентности организма, а так же лечения больных ХГС и ХГВ (препаратами интерферонового ряда и др.) разработать предложения по усовершенствованию системы их диагностики, лечения и профилактики в Республике Татарстан.

Научная новизна. Впервые на основе этиологической расшифровки ХВГ (в том числе детекции РНК ВГС и ДНК ВГВ) установлены основные характеристики эпидемического процесса ХГВ и ХГС в Республике Татарстан. Выявлено, что основными источниками ВГС и ВГВ являются больные латентными и безжелтушными формами вирусных гепатитов. Выявлены различия структуры путей передачи вирусов ГВ и ГС среди больных ХГВ, ХГС и ХГ В+С. Установлено влияние половозрастных, социальных, урбанистических и этнических факторов на проявления эпидемического процесса ХВГ в республике.

Впервые обнаружена высокая частота распространения HGV и TTV среди “здорового” населения Республики Татарстан. Установлен близкий уровень выявления ДНК ТТV среди больных неверифицированным ХВГ и “здорового” населения, что может указывать на отсутствие этиологической роли данного вируса в развитии хронического процесса. Зарегистрировано более частое выявление анти- HGV среди больных неверифицированным ХВГ, свидетельствующее о возможном участии вируса гепатита G в развитии ХГ.

Установлен параллелизм изменений нитроксидергической системы организма и гистамина при ХВГ. Показана связь между выраженностью степени реакции нитроксидергической системы, гистамина и HCV этиологией ХВГ. Доказано, что обострение ХГС сопровождается увеличением повышенного уровня гистамина и истощением реакции нитроксидергической системы. Установлена связь между клинико-биохимическими показателями больных ХВГ и реакцией показателей иммунной системы, гистамина и NO.

Практическая значимость: На основании установленных клинико-эпидемиологических особенностей распространения ХВГ в Республике Татарстан разработана программа по снижению заболеваемости вирусными гепатитами в республике. Выявление основных путей передачи HCV и HBV среди больных ХГВ, ХГС и ХГ В+С позволяет наиболее рационально проводить мероприятия по профилактике распространения вирусов среди населения, что поможет снизить заболеваемость острым и хроническим гепатитами в регионе.

1. В Республике Татарстан зарегистрирована неблагоприятная эпидемическая ситуация по вирусным гепатитам В и С, прежде всего за счёт роста латентных (соответственно до 188,26 и 385,04 на 100000 населения в 2000 году) и хронических манифестных форм заболевания (заболеваемость в 2000 году ХГВ 12,18, ХГС – 38,39 на 100000 населения). Эпидемиологически ХВГ характеризуются:

• преобладанием в структуре этиологически расшифрованных ХВГ, регистрируемых в Татарстане, ХГ, вызванных HCV - 50,4 % (ХГС); HBV - 37,8 % (ХГВ); HBV + HCV - 11,8 % (ХГ В+С);
• преимущественным включением в эпидемический процесс лиц мужского пола (70,5%), что, прежде всего, обусловлено потреблением ими наркотических препаратов;

1. Выявлена высокая интенсивность циркуляции среди различных групп населения Республики Татарстан циркулирует вирусов гепатита G и ТТ. Частота выявления анти-HGV среди “первичных” доноров крови составляет 14,6 %, а в группе больных ХГС, ХГВ и ХГ В+С частота его выявления соответственно составляет 13,5 %; 20% и 6,5%. Частота выявления ДНК ТТV в этих группах соответственно составила: 44,6%; 82,7%; 100% и 85,7%. Инфицирование больных ХГВ и ХГС вирусами ТТ не влияет на характер клинико-биохимических проявлений заболевания..
2. Клинико-биохимические проявления моноинфекций ХГС и ХГВ у больных существенно не различаются и носят слабовыраженный характер. Микст-инфекция ХВГВ+С в отличие от ХГ моноэтиологии в Республике Татарстан характеризуется более высокой частотой клинической манифестации и большей степенью выраженности клинических признаков хронического поражения печени (Р<0,05). Диагностическое значение имеет длительное выявление астено-вегетативного и диспептического синдромов интоксикации, увеличение размеров печени до 1-2 см и умеренная гиперферментемия.
3. ХГС и ХГВ имеют патогенетические различия. ХГС отличается от ХГВ наиболее выраженной реакцией лимфоидной системы организма (проявляющаяся увеличением селезенки, умеренно выраженным лимфоцитозом с увеличением числа Т и В- лимфоцитов), отсутствием реакции NK клеток и повышения доли супрессорных клеток в соотношении иммунорегулирующих Т-лимфоцитов (СD4/CD8), высокой частотой иммунопатологических реакций. ХГВ и ХГС характеризуются реакцией биоактивных веществ организма (гистамина, NO)
4. ХГВ и ХГС характеризуются высокой частотой регистрации дисбиоза кишечника. Изменения микробиоценоза кишечника больных ХГ отличает от больных дисбиозом кишечника выраженность дисбаланса нормальной флоры и высокая частота ассоциации условно-патогенных бактерий.

• V Российском съезде врачей инфекционистов (Москва, 1998);
• научно-практической конференции: Гепатит С (Российский консенсус). (Москва, 2000).;

Иммунный статус был изучен у 22 больных ХВГВ, 102 больных ХВГС и 17 больных ХВГВ+С. Группу сравнения составили 50 практически здоровых лиц того же возраста. Определение иммунного статуса проводилось на базе иммунологической лаборатории Республиканского центра борьбы и профилактики СПИД МЗ Республики Татарстан (заведующий лабораторией, к.м.н. И.Г. Мустафин). В работе использовалась гепаринизированная кровь (10-15 ЕД гепарина на 1 мл крови) и цельная венозная кровь. Популяции и субпопуляции лимфоцитов определялись в непрямой реакции иммунофлуоресценции с моноклональными антителами серии ИКО МП “Диагнотех” (г.Москва) по методике разработчиков (Барышников и соавт.,1993) на проточном цитофлуориметре “FACScan”(“Becton Dickenson”,USA). В работе использовали моноклональные антитела ИКО-90 (CD3), ИКО-86(CD4), ИКО-31(CD8), ИКО-116(CD16), 3F3(CD72). Определялись уровни сывороточных иммуноглобулинов A,M,G методом турбидиметрии на биохимическом анализаторе ФП-901М, циркулирующие иммунные комплексы методом преципитации на полиэтиленгликоле 6000 [Dygeon M et al.,1977]. Метаболическая активность нейтрофилов изучалась в тесте с нитросиним тетразолием (НСТ-тесте) по методу Park B. et al.[1967] в модификации Виксмана М.Е. и Маянского А.Н.[1979].

С целью выяснения значимости NO для патогенеза ХВГ нами исследована кровь 12 практически здоровых лиц и 67 взрослых больных с заболеваниями печени, из них 30 - ХВГС, 10 – ХВГВ, 7 - ХВГВ+С, 6 – ОВГА и 14 – ОВГВ. Cуммарное содержание нитритов и нитратов в сыворотке крови, как конечных стабильных метаболитов NO, определяли по методу Емченко Н.Е. и др. [1994]. Концентрации нитратов регистрировались после восстановления их в нитриты при пропускании через кадмиевую колонку с последующим фотоколориметрическим исследованием полученного цветного раствора при длине волны в 450 нм. Уровень NO определяли путем суммирования концентраций нитратов и нитритов.

Изучение биоценоза желудочно-кишечного тракта проведено у 73 больных ХВГ (из них 48 с ХГС и 25 с ХГВ) методом бактериологического исследования кала на дисбактериоз кишечника. Контрольную группу составили 372 человека больных дисбактериозом кишечника, обращавшихся в течение 1996-1999 годов для обследования в городской диагностический центр (ГДЦ) по лабораторной диагностике инфекционных заболеваний. Больные из контрольной группы кроме дисбиоза кишечника имели различные как основные, так и сопутствующие заболевания в естественном соотношении, которое сложилось в общей популяции больных дисбактериозом кишечника. Степень нарушения нормальной микрофлоры кишечника оценивалась по четырехстадийной классификации (Кузнецова Г.Г.,1972). Анализ микрофлоры на дисбактериоз проводили по стандартной методике на базе городского диагностического центра по лабораторной диагностике инфекционных болезней.

Эпидемическая ситуация в Республике Татарстан, так же как и в России, приобрела чрезвычайный характер (Решения парламентских чтений Государственной Думы России от 13 февраля 2001) и в основном отражает те же тенденции роста заболеваемости ВГВ и ВГС. Так суммарный показатель всех зарегистрированных случаев острого вирусного гепатита в республике с 1996 года к 1999 году возрос на 44,2% со стабилизацией его в 2000 году. Особенно неблагоприятной оказалась тенденция, связанная с увеличением доли ГВ и ГС. Доля гепатитов с гемоконтактной передачей с 1996 к 2000 году увеличилась с 50,2% до 75,1%. Несмотря на то, что HCV и HBV инфекции имеют общие механизмы передачи, закономерности прироста их заболеваемости имели неодинаковый характер. Наиболее значимый прирост заболеваемости ВГВ отмечен в 1998 (26,9%), но в большей степени в 1999 году (38,5%) с последующей стабилизацией показателя заболеваемости в 2000 году. Однако при ВГС наибольший прирост показателя заболеваемости имел место в 1997(25%) и 1998 годах (101,5%). В 1999 и 2000 годах прирост данного показателя не превышал 10%.

Известно, что в поддержании активности эпидемического процесса важная роль принадлежит тем источникам инфекции, у которых заболевание или не проявляется клинически, или характеризуется длительным течением. В этом плане представляют интерес так называемые носители вирусов гепатита, часто включающие в себя латентные ВГ. Количество выявляемых HВsAg – положительных лиц в Республике Татарстан увеличивается в возрастающей прогрессии. Частота ежегодной его регистрации с 1996 к 2000 году увеличилась в 2,5 раза (соответственно 74,36 и 188,26 на 100000 населения), в РФ – в 1,1 раза (79,79 и 95,19 0/0000). В 1996 году данный показатель в Республике Татарстан не отличался от федеральных показателей, но в 2000 году превышал его в 2,0 раза.

Аналогичная ситуация, но более выраженная, складывается по числу регистрируемых анти-HCV позитивных лиц (латентные формы ВГ). Частота их регистрации в Республике Татарстан уже в 1996 году превышала среднефедеральный показатель в 1,6 раза (соответственно 65,4 и 41,9 0/0000). К 2000 году данный показатель увеличился по сравнению с 1996 годом в 5,9 раза (65,4 и 385,04 0/0000), в РФ – только в 2,5 раза (41,90 и 106,6 0/0000). Частота регистрации анти-HCV позитивных лиц на 100000 населения в 2000 году в республике оказалась выше среднефедерального в 3,6 раза. Обращает на себя внимание соотношение количества больных ОВГ и носителей вируса (латентные формы инфекции). Количество носителей маркера вируса, приходящегося на одного больного ОВГ, было выше в Республике Татарстан, чем в Российской Федерации при HCV и HBV инфекции. Однако наибольшие различия отмечены при HCV инфекции (соответственно 25,3 и 5,1 0/0000 в 2000г.). Особенностью региона Республики Татарстан, по сравнению с среднефедеративными данными, является значительное при HCV и HBV инфекции преобладание доли латентных форм над клинически манифестными острыми формами (ОВГ). Данная особенность наиболее выражена при HCV инфекции.

В то же время известно, что латентные и легкие безжелтушные формы ВГ чаще, чем клинически выраженные варианты, приводят к формированию ХВГ [Знойко О.О.,1994; Мартынюк Г.А. с соавт.,1998; Соринсон С.Н., 1998]. В результате в Республике Татарстан возникает благоприятная основа для более частого формирования ХВГ среди ее населения.

Таким образом, значимость гепатотропных вирусов в развитии ЦП в Республике Татарстан достигает 20,4%. Наибольшую роль в развитии ЦП играет HCV, меньшую – HBV.

Популяция больных ХГВ и ХГС в республике представлена, в основном, группой лиц мужского пола (соответственно 67,3% и 71,7%), а также возрастной группой 15-29 лет (48,2% и 56,3%), что, вероятно, обусловлено влиянием на эти показатели половозрастной структуры популяции больных - внутривенных потребителей наркотиков. Потребители наркотиков в республике в 85% случаев представлены лицами мужского пола и в 76% - больными 20-29 летнего возраста. Проводившееся нами изучение эпидемиологического анамнеза больных ХВГ позволило установить наибольшую частоту внутривенного потребления наркотиков среди больных ХГВ+С(50%) и ХГС(36,7%) в отличие от ХГВ (5,6%), что согласуется с частотой инфицирования HCV и HBV внутривенных потребителей наркотиков (Р<0.05).

Анализ социальных особенностей больных ХВГ показал, что наибольшие показатели распространенности имеют пациенты, относящиеся к группе лиц без определенного места работы. При этом наиболее значимой эта социальная группа оказалась при ХГС (685,4 против 189,4 0/0000). Очевидно, эта группа пациентов ХВГ в большей части также представлена больными наркоманией. Так 77% популяции больных наркоманией в республике относится к группе лиц без определенного места работы. В социальной структуре больных ХГС в Республике Татарстан, помимо неработающих лиц (35,2%), также значительное место занимали группы рабочих (18,9%) и служащих (21,2%). При ХГВ наибольшее значение в формировании популяции больных в республике имели социальные группы учащихся (38%), в меньшей степени - рабочих (20,1%) и служащих (19,3%).

Многими исследователями медицинские работники рассматриваются как группа риска повышенного инфицирования HCV и HBV [Кузина С.Н.,1980; Шахгильдян И.В.,2000]. По показателям болезненности (соответственно 104,9 и 63,2 0/0000) они находятся на третьем месте после неработающих лиц и работников коммерческих структур. Однако изучение популяции больных ХВГ из социальной группы служащих показало, что у 29,7% больных ХГВ и у 37,3% больных ХГС определяется принадлежность к медицинской профессии. Более половины медицинских работников больных ХГВ и ХГС были представлены средним медицинским персоналом.

Основным местом проживания больных ХВГ в республике являются города, где наиболее высока вероятность инфицирования населения HCV и HBV. Доля городских жителей среди больных ХВГ была самой высокой при ХГ В+С (85,6%) и низкая при ХГВ(75,8%). В этиологической структуре ХВГ среди больных, проживающих в сельской местности, доли ХГВ и ХГС были равнозначными (соответственно 46,5% и 44,9%). В группе больных, проживающих в городе, превалировала HCV этиология ХГ (51,4% против 35,9% у жителей села). Особенностью ХВГ у жителей села является уменьшение доли лиц мужского пола (с 72,5% до 61,0%) и относительная равномерность распределения больных по возрастным группам (Рис.2.).

Республика Татарстан является многонациональным регионом, но наиболее многочисленными являются две этнические группы населения: татарской и русской национальности. Мы попытались выяснить вероятность существования различий эпидемического процесса ХВГ в основных этнических группах населения республики. В ходе исследований установлена связь принадлежности определенной этнической группы и частоты регистрации ХВГ. Среди больных ХВГ Республики Татарстан наибольшую долю составляли больные русской национальности (55,8%), меньшую - татарской (44,2%). Этнические различия в регистрации ХВГ в большей степени обнаружены при ХГС и минимально - при ХГВ.

В формировании ХВГ в Республике Татарстан могли иметь значение и другие вирусы. Исследование крови первичных доноров позволило в 44,6% случаях обнаружить ДНК TTV и в 14,6% анти-HGV (Рис.4.). Однако при ХВГ частота позитивных реакций на ДНК TTV была в 2 раза выше, чем в группе здоровых лиц. В то же время у больных ХВГ анти-HGV антитела выявлялись с той же частотой, что и в группе здоровых лиц.

Эти данные позволяют предполагать о значимости гемоконтактных путей передачи при TTV. Исследование данных маркеров, проведенное у 5 больных с неверифицированным ХГ, позволило у 2 из них обнаружить ДНК TTV и у 2 – анти-HBV антитела, что в сравнении с группой здоровых первичных доноров дает основание предположить значимость HGV в этиологии гепатита “ни А ни D”.

Сопоставляя факты того, что одним из проявлений ХВГ является диспептический синдром и одним из частых сопутствующих заболеваний при ХВГ выступают заболевания желудочно-кишечного тракта, нами было сделано предположение о взаимосвязи этих явлений. В связи с этим мы попытались изучить природу этих явлений. С этой целью у больных ХВГ исследовано состояние микробиоценоза кишечника, а также желудка методом фиброгастродуоденоскопии, который включал забор мазка-отпечатка слизистой желудка, с последующим проведением уреазного теста для установления ее инфицированности Helicobacter pylori. ХВГ у подавляющего большинства больных сопровождается поражением гастродуоденального отдела желудочно-кишечного тракта в форме воспаления слизистой, эрозивных процессов и нарушения моторики(100%). Исследование мазка слизистой желудка позволило установить у 77% больных инфицированность слизистой антрального отдела желудка Helicobacter pylori, которая, вероятно, явилась одной из причин формирования хронических гастродуоденитов у больных ХВГ. Вероятность инфицирования слизистой желудка Helicobacter pylori повышается с увеличением продолжительности течения ХВГ: у больных ХВГ с продолжительностью заболевания более 5 лет инфицированность составила 92% против 68% у больных с продолжительностью хронического процесса до 3 лет. Хронический воспалительный процесс в печени, вероятно, является предрасполагающим фактором для инфицирования слизистой желудка Helicobacter pylori.

Исследование состояния микрофлоры толстого кишечника позволило установить состояние дисбиоза кишечника у 94,6% больных ХГС и у 87,5% ХГ В. Микробиологическую картину дисбиоза кишечника при ХГ отличало от общей популяции дисбиоза кишечника выраженность дисбаланса нормальной флоры кишечника и высокая частота ассоциации УПБ. Характер изменений микробной флоры кишечника был связан с этиологией ХГ (Рис.5.). Выраженные нарушения дисбиоза кишечника(3 и 4 стадии) при ХГС регистрировались чаще(80%), чем при ХГВ (55%). Изменение микрофлоры кишечника в 30% сопровождалось дисфункциями кишечника в виде диареи или задержки стула.

Изучение клинических особенностей ХГС относительно ХГВ показало значимое участие лимфоидной системы организма. Оно характеризовалось более высокими уровнями лимфоцитов в периферической крови (1,974+0,61 против 1,684+0,120 гига/л) , и более частым и значимым увеличением размеров селезенки (площадь тени селезенки 5080+109 против 4549+116 мм²). Более того, П.П. Коршунов [1998] у больных ВГС в 90% случаев отмечает внутридольковую лимфоплазматическую инфильтрацию печени и у 60% больных - полилимфаденопатию. Данные факты дают основание предполагать высокую значимость системы лимфоцитов для патогенеза ХГС, возможно, в связи с особой тропностью HCV к лимфоцитам [Оленина Л.В., Соболев Б.Н., 1999].

Это в какой-то мере подтверждается данными, полученными нами при исследовании уровня гистамина в плазме и клеточных структурах периферической крови. Нами установлено, что при ХВГ среди клеточных структур периферической крови более значимо повышается уровень гистамина в лимфоцитах особенно в период его обострения: в лимфоцитах 8,2+1,8 усл.ед против 5,9+1,2 усл.ед в полиморфноядерных клетках. Наиболее выраженное повышение уровня гистамина наблюдается при ХГ HCV этиологии в отличие от HBV (соответственно у 52% больных против 22%).

Причем при обострении ХГС уровни внеклеточного и внутриклеточного гистамина периферической крови больных повышались еще в большей степени (в лимфоцитах с 4,4+0,8 усл.ед до 8,2+1,8 усл.ед).

Учитывая выявленные нами различия возможного участия лимфоцитов в патогенезе ХГВ и ХГС и ее прямое отношение к иммунной системе, нами проведено исследование иммунологического статуса у больных ХВГ. Данные исследования позволили обнаружить различия в иммуногенезе ХГС, ХГВ и ХГВ+С. Они характеризовались более низкими цифрами уровней Т- и В-лимфоцитов при ХГВ (соответственно 1,301+0,110 и 0,212+0,032 гига/л) и наиболее высокими при ХГ В+С (1,668+0,134 Р=0,039 и 0,330+0,067 гига/л Р=0,023). При этом показатели при ХГС занимали промежуточное положение (1,469+0,059 и 0,227+0,018 гига/л). Особое место при вирусных инфекциях играет клеточный иммунный ответ, реализуемый киллерными Т-лимфоцитами. Изучение естественных киллеров показало повышение их значимости у больных ХГВ (18,9+0,8%, 0,318+0,032 гига/л Р=0,01) и появление относительного их дефицита при ХГС (12,5+0,7%, 0,247+0,014 гига/л Р= 0,046) и особенно при ХГ В+С (9,9+1,5%, 0,185+0,027 гига/л Р=0,005), что может способствовать продолжительной персистенции вируса при хронической HCV инфекции. Исследование иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов позволило выявить, что больные ХГВ в отличие от ХГС и ХГВ+С имеют повышенную долю супрессорных клеток в соотношении иммунорегулирующих Т-лимфоцитов (1,31+0,09 против 1,46+0,05 и 1,560+0,10). HCV этиология ХВГ по сравнению с HBV была связана с регистрацией у них иммунопатологических реакций: криоглобулиемии (83% против 20%) и высоких уровней иммунных комплексов в крови (0,068+0,005 против 0,045+0,005 опт.ед).

Известно, что в процессе воспаления принимают участие различные биологически активные вещества: гистамин, серотонин, кинины и др. (Паркер Ч.В., 1989). С целью выяснения их значимости для патогенеза ХВГ нами исследованы в крови уровни гистамина и сравнительно с ним NO, имеющего широкий спектр функциональной значимости для организма. Исследование гистамина в клеточных структурах крови больных ХВГ выявило повышение его уровня при различных нозологических формах гепатита. Однако увеличение его уровня в плазме крови в отличие от ХГВ происходило только при ХГС (3,2+0,6 против 1,1+0,1 усл.ед). Возможно, это связано с освобождением большого количества гистамина из клеток под действием либераторов. В их качестве могут выступать иммунные комплексы, уровни которых при ХВГС являются самыми высокими, по сравнению с больными ХВГВ. Другой причиной может быть нарушенная функция печени, приводящая к замедлению инактивации повышенных уровней гистамина. Одновременно с гистамином определяли состояние нитрокидергической системы у больных ХВГ. Обнаружена однонаправленность изменений уровней гистамина и NO крови у больных ХВГ, проявляющаяся в увеличении их уровней, особенно при ХГС (Р=0,048), а при ХГВ – в снижении (Р=0,043). Это позволяет рассматривать NO при ХВГ прежде всего как медиатор воспаления и в то же время как вещество, выполняющее гепатопротективную роль. В то же время у больных ХГС в период обострения отмечалась тенденция к понижению повышенных показателей NO (с 20,39+4,75 до 17,36+4,8 мкМ/л), что позволяет предполагать истощение нитроксидергической системы в этот период болезни. Уровни NO у больных ХГВ при обострении процесса имели тенденцию к их повышению (с 8,49+1,00 до 9,72+0,91 мкМ/л) и приближению к показателю здоровых лиц (10,65+0,83 мкМ/л). Эти данные дают основание говорить об отсутствии реакции нитроксидергической системы в организме больных ХГВ даже в период обострения болезни, а при ХГС – об активации ее с тенденцией к истощению при обострении хронического процесса в печени.

Проведенное комплексное исследование ХВГ, включающее эпидемиологический анализ, клинико-биохимическое и инструментальное обследование больных, гистохимические, иммунологические, бактериологические и вирусологические методы, позволило не только определить клинико-эпидемиологические особенности ХГС и ХГВ в Республике Татарстан, установить распространение вирусов TTV и HGV среди различных групп населения, расширить представления о роли иммунокомпетентных клеток, гистамина, NO в их патогенезе, но и обосновать мероприятия по совершенствованию диагностики, лечения и профилактики ХВГ в регионе, эндемичном по ВГ.

1. Эпидемическая ситуация по вирусным гепатитам В и С в Республике Татарстан носит неблагоприятный характер, прежде всего за счёт роста латентных (в 2000 году соответственно до 188,26 и 385,04 0/0000) и хронических форм заболеваний (заболеваемость в 2000 году ХГВ 12,18, ХГС – 38,39 0/0000). Эпидемический процесс в республике характеризуется : преобладанием в структуре этиологически расшифрованных хронических гепатитов ХГС (50,4 %) над ХГВ (37,8 %) и ХГ В+С (11,8 %); преимущественным включением в эпидемический процесс лиц мужского пола (70,5%), что, прежде всего, обусловлено потреблением ими наркотических препаратов; отличием ХГВ, при котором отсутствует возрастная группа с наибольшим количеством зарегистрированных больных, от ХГС, где эту группу составляют пациенты в возрасте 20-29 лет; по данным социально – демографической характеристики больных различными нозологическими формами ХВГ, более частой регистрацией среди больных ХГС и ХГ В+С по сравнению с ХГВ (35,2% и 41,6% против 11,5% соответственно) лиц без определенного места работы, а среди больных ХГВ - учащихся (38,0% против соответственно 12,2% и 16,3%); различиями по частоте регистрации ХГС и ХГВ в зависимости от принадлежности к основным этническим группам населения, проживающего в Республике Татарстан. Так, среди больных ХГ татарской национальности доля ХГВ и ХГС соответственно составила 41,3% и 46,6 %, а среди лиц русской национальности соответственно 35,5% и 53,0%.
2. Выявлена высокая интенсивность циркуляции среди различных групп населения Республики Татарстан циркулирует вирусов гепатита G и ТТ. Частота выявления анти-HGV среди “первичных” доноров крови составляет 14,6 %, а в группе больных ХГС, ХГВ и ХГ В+С частота его выявления соответственно составляет 13,5 %; 20% и 6,5%. Частота выявления ДНК ТТV в этих группах соответственно составила: 44,6%; 82,7%; 100% и 85,7%. Инфицирование больных ХГВ и ХГС вирусами ТТ не влияет на характер клинико-биохимических проявлений заболевания.
3. Клинико-биохимические проявления моноинфекций ХГС и ХГВ у больных существенно не различаются и носят слабовыраженный характер. Микст-инфекция ХВГВ+С в отличие от ХГ моноэтиологии в Республике Татарстан характеризуется более высокой частотой клинической манифестации и большей степенью выраженности клинических признаков хронического поражения печени (Р<0,05). Диагностическое значение имеет длительное выявление астено-вегетативного и диспептического синдромов интоксикации, увеличение размеров печени до 1-2 см и умеренная гиперферментемия.
4. Патогенетически ХГС отличается от ХГВ наиболее выраженной реакцией лимфоидной системы организма (проявляющаяся увеличением селезенки, умеренно выраженным лимфоцитозом с увеличением числа Т и В- лимфоцитов), отсутствием реакции NK клеток и повышения доли супрессорных клеток в соотношении иммунорегулирующих Т-лимфоцитов (СD4/CD8), высокой частотой регистрации иммунопатологических реакций (Р<0,01).
5. Впервые выявлено у больных ХВГ повышенное содержание гистамина во всех клеточных структурах периферической крови (лимфоцитах, полиморфноядерных клетках и эритроцитах). Лимфоциты и полиморфноядерные клетки периферической крови больных ХВГ имеют наибольшее содержание гистамина. Обострение ХГВ и ХГС характеризуется увеличением повышенных уровней гистамина в клеточных структурах периферической крови больных. Содержание гистамина в клеточных структурах периферической крови у больных ХГС выше, чем при ХГВ.
6. Впервые доказана разнонаправленность изменений уровней концентраций биоактивных веществ крови (гистамина, NO) при ХГВ и ХГС. Средние уровни гистамина и NO плазмы в крови по сравнению со “здоровыми” лицами повышаются у больных ХГС и не изменяются при ХГВ. Обострение ХВГ сопровождается повышением концентрации гистамина плазмы крови и отсутствием существенных сдвигов уровня оксид азота.
7. Активность энергообеспечивающих метаболических процессов (СДГ и ГФДГ) при ХВГ в лейкоцитах периферической крови характеризуется понижением. При ХВГ в большей степени снижается активность метаболических процессов, энергетически обеспечивающих синтетические процессы клетки (ГФДГ). Наиболее стабильными при вирусных гепатитах являются процессы цикла кребса (СДГ). Наиболее часто понижение активности данных ферментов происходит у больных ХГВ, реже – при ХГС.
8. ХГВ и ХГС характеризуются высокой частотой регистрации дисбиоза кишечника (соответственно 87,5% и 94,6%). Микробиоценоз кишечника у больных ХГ отличается от больных с дисбиозом кишечника выраженностью дисбаланса нормальной флоры и высокой частотой ассоциации условно-патогенных бактерий. Дисбиоз кишечника при ХГС в отличие от больных ХГВ имеет высокую частоту выраженных нарушений (3 и 4 стадий) биоценоза кишечника (80% против 55%), обусловленную дефицитом нормальной микрофлоры: лактозопозитивных эшерихий (53,5% против 38%), бифидобактерий (36% против 23,8%, молочнокислого стрептококка (21,6% против 11%), а также ассоциацией дрожжеподобными грибами (33,5% против 14%). Дисбиоз кишечника у больных ХГВ обусловлен частой ассоциацией протеем (38% против 9% при ХГС), клостридиями (33% против 12%) и другими условнопатогенными бактериями (38% против 22%).

1. Высокая значимость в формировании ХГВ социальной группы населения “учащиеся” и возрастной группы 7-14 лет позволяют обосновать мероприятия по вакцинопрофилактике гепатита В в Республике Татарстан, тем самым обеспечивая профилактику ХГВ, ЦП и РП. Высокая частота в эпидемиологическом анамнезе больных ХГВ внутрисемейных контактов с больными и носителями HBV диктует необходимость проведения вакцинации против гепатита В в семейных очагах инфекций.
2. Для своевременного осуществления противоэпидемических мероприятий необходимо ввести регистрацию ЦП и РП HCV и HBV этиологии.
3. Осуществлять контроль за донорской кровью не только тестированием ее на наличие HbsAg и анти-HCV, но и отбраковки ее по позитивным тестам анти-Hbcor антител (суммарные) и анти-HCV класса IgM.
4. Для клинической диагностики ХВГ в Республике Татарстан имеют факты длительной регистрации симптомов интоксикации (астеновегетативного, диспептического), умеренная гепатомегалия ( до 1-2 см) и умеренная гипер-АЛАТ-емия. Отличает ХВГС от ХВГВ выраженная реакция лимфоидной системы, частая гиперферментемия, иммунопатологические реакции, а также указание в анамнезе на внутривенное потребление наркотиков и переливание крови.
5. При диспансерном наблюдении за больными ХВГ необходимо в комплекс их обследования дополнительно включать исследование кала на дисбиоз кишечника, а также слизистой желудка методом ФГДС.

1. Баширова Д.К., Сорокин А.А., Лагутина М.В., Закиров И.Г., Шагидуллина А.Р. и др. Влияние лекарственной терапии на отдельные звенья иммунитета при инфекционных заболеваниях // Клинико-иммунологические аспекты инфекционных болезней. – Л., 1983. – С.16-19
2. Баширова Д.К., Закиров И.Г. Рационализация оценки результатов иммунологических исследований в клинике // Тез. докл. научно-практ. конференции, посвящ.40-летию РКБ №2. - Казань, 1987. - С. 72-73.
3. Баширова Д.К., Закиров И.Г., Нагимова Ф.И., Калагина Л.С., Ширинская А.И. и др. Клинико-иммунологические закономерности формирования хронических гепатитов// Тез. докл. конференции ГИДУВа: Совершенствование профилактики, диагностики, лечения и реабилитации в практическом здравоохранении. - Казань, 1990. - С. 150-151.
4. Закиров И.Г., Шляхтич Ю.В., Газизова Г.Ф. Факторы риска в развитии хронических гепатитов среди медицинских работников.// Тез.докл. научно-практ. конференции молодых ученых.- Казань, 1997. - С. 80-81.
5. Закиров И.Г., Шляхтич Ю.В., Газизова Г.Ф. Социально-эпидемиологические особенности хронических гепатитов в Республике Татарстан // Тез.докл. научно-практ. конференции молодых ученых.- Казань, 1997. - С.79-80.
6. Баширова Д.К., Закиров И.Г., Газизова Г.Ф., Шляхтич Ю.В. Социально-эпидемиологические особенности хронических гепатитов в Республике Татарстан // Тез. докл. II Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B,C,D и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. - М., 1997. - С.77.
7. Хаертынов К.С., Закиров И.Г. Диагностические системы на основе штаммов VV11 и VV13 к поверхност-ному антигену вируса гепатита В // Тез. докл.II Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B, C, D и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. - М., 1997. - С. 229-230.
8. Хаертынов К.С., Закиров И.Г., Романенко О.М Изготовление и использование иммуноблот-стрипов для выявления антител к HbsAg // Тез. докл. III съезда итало-российского общества по инфекционным болезням: Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии. - С-Петербург, 1998. - С. 93
9. Нурутдинова Д.К., Хаертынов К.С., Закиров И.Г., Галеева Р.К. Manufacturae immunoblot strips and possibility of its utilisation in testing for anti HBs antibodies // Falk symposium: Новые аспекты в гепатологии и гастроэнтерологии. - Тбилиси, 1998.
10. Закиров И.Г., Маннанова Д.Р., Хаертынова И.М., Хуснутдинова И.В. Иммунологические показатели при хронических гепатитах, обусловленных вирусами гепатитов В и С // Тез. докл. пятого Российского съезда врачей инфекционистов. - М., 1998. С. 106-107.
11. Закиров И.Г., Сорокин А.А., Шляхтич Ю.В., Галеева Р.К. Некоторые показатели ультразвукового исследования печени при хронических гепатитах с маркерами инфицирования вирусами гепатитов В и С // Тез.докл. пятого Российского съезда врачей инфекционистов. - М., 1998. - С. 108.
12. Закиров И.Г., Юзлибаева Л.Р. HCV – инфекция в Республике Татарстан // Тез. докл. пятого Российского съезда врачей инфекционистов. - М., 1998. - С.108-109.
13. Закиров И.Г., Сорокин А.А., Шляхтич Ю.В., Галеева Р.К. Клинико-биохимические особенности хронических гепатитов у больных с маркерами HBV и HCV инфекции // Тез. докл. пятого Российского съезда врачей инфекционистов. - М., 1998. - С.419-420.
14. Нагимова Ф.И., Баширова Д.К., Закиров И.Г., Макаренко В.Е. Метод прогнозирования хронического вирусного гепатита В у детей с пищевой аллергией // Тез. докл. научно-практ. конференции: Современные информативные технологии в последипломном медицинском образовании. – Казань, 1999. - С.56-57.
15. Закиров И.Г., Дубровский А.В., Долгова М.В. Распространенность патологии гепато-билиарной зоны среди сельского населения // Тез. докл. III Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B, C и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - С. 67.
16. Закиров И.Г. Активность внутрилейкоцитарных ферментов СДГ и ГФДГ при вирусных гепатитах // Тез.докл.III Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B, C и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - С. 81.
17. Закиров И.Г. Эпидемиология хронических вирусных гепатитов в Республике Татарстан // Тез.докл. III Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B, C и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - С.80-81.
18. Закиров И.Г. Клинико-эпидемиологические тенденции парентеральных вирусных гепатитов у женщин в условиях крупного промышленного города // Тез. докл. III Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B, C и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - С. 82.
19. Закиров И.Г. Иммунологические параллели при хронических вирусных гепатитах // Тез. докл. III Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B, C и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - С.82-83.
20. Закиров И.Г. Распространенность маркеров HCV- и HBV- инфекций в условиях крупной многопрофильной клиники // Тез. докл. III Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B, C и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - С.83.
21. Закиров И.Г. Желудочно-кишечный тракт при хронических вирусных гепатитах // Тез. докл. III Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B, C и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - С.84.
22. Хаертынова И.М., Баширова Д.К., Закиров И.Г., Галеева Р.К. Серотонин, гистамин и катехоламины при хронических вирусных гепатитах // Тез. докл. III Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B, C и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - С.240.
23. Хаертынов К.С., Закиров И.Г. Опыт использования рекомбинанта VV-11 в изготовлении ИФА тест-систем для определения анти-HBs-антител // Тез. докл. III Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B, C и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - С.239-240 (соавторы:).
24. Хаертынова И.М., Баширова Д.К., Закиров И.Г., Николаева Н.И., Киртаева О.В., Подряднова Т.В. Длительная гипербилирубинемия в клинике острых вирусных гепатитов // Тез. докл.III Российской научно-практ. конференции с международным участием: Гепатит B, C и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - С. 241 (соавторы:).
25. Закиров И.Г., Юзлибаева Л.Р. Вирусный гепатит С (Эпидемиология, клиника, диагностика и профилактика) (методические рекомендации): Методические рекомендации. – Казань, 1999. - 27 с.
26. Закиров И.Г., Добрынина Н.А., Сорокин А.А. Иммунологические показатели больных хроническими вирусными гепатитами при лечении амиксином // Тез. докл.научно-практ. конференции: Гепатит С (Российский консенсус). - М., 2000. - С. 45-46.
27. Закиров И.Г., Сорокин А.А. Особенности микробиоценоза кишечника при хроническом вирусном гепатите С // Тез.докл.научно-практ. конференции: Гепатит С (Российский консенсус). - М., 2000. - С. 46-48.
28. Кюрелян К.К., Закиров И.Г., Есауленко Е.М., Михайлов М.И. Распространенность TTV-инфекции среди анти-HCV-позитивных лиц // Тез.докл.научно-практ. конференции: Гепатит С (Российский консенсус). – М., 2000. - С. 79-80.
29. Закиров И.Г., Галиева Л.Ф., Белкина Т.А., Пайков В.Л. Состояние микрофлоры толстого кишечника у больных хроническими вирусными HBV и HCV этиологии // Сб. научн. трудов молодых ученых: Современные проблемы медицинской науки и практики. - Казань: “Экоцентр”, 2000. - С. 34-35.
30. Закиров И.Г., Белкина Т.А., Галиева Л.Ф. Синдром интоксикации у больных хроническими вирусными гепатитами // Сб.научн. трудов молодых ученых: Современные проблемы медицинской науки и практики. - Казань: “Экоцентр”, 2000. - С. 35-36.
31. Закиров И.Г., Добрынина Н.А., Романенко О.М. Иммунологические показатели больных хроническими вирусными гепатитами при лечении амиксином // Сб. научн. трудов молодых ученых: Современные проблемы медицинской науки и практики. - Казань. “Экоцентр”, 2000. - С. 38-39.
32. Закиров И.Г., Орлова В.Ф., Белкина Т.А., Хусаинова Н.Н. Микробиоценоз кишечника больных больных в условиях крупного промышленного города (г.Казани) // Сб. научн. трудов молодых ученых: Современные проблемы медицинской науки и практики. - Казань. “Экоцентр”, 2000. - С. 42-44.
33. Закиров И.Г., Галиева Л.Ф. Гистамин в клеточных структурах периферической крови и плазме больных хроническими вирусными гепатитами HBV и HCV этиологии // Материалы VI Российско-Итальянской научной конференции: Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика. - С-Петербург, 2000. - С. 89.
34. Закиров И.Г., Сорокин А.А. Синдром интоксикации у больных хроническими вирусными гепатитами // Материалы VI Российско-Итальянской научной конференции: Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика. - С-Петербург, 2000. - С. 89-90.
35. Закиров И.Г., Сорокин А.А. Состояние микрофлоры толстого кишечника у больных при хронических HBV и HCV инфекциях // Материалы VI Российско-Итальянской научной конференции: Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика. - С-Петербург, 2000. - С. 90.
36. Закиров И.Г., Хаертынова И.М., Хуснутдинова И.В. Амиксин в лечении больных хроническими вирусными гепатитами // Материалы VI Российско-Итальян-ской научной конференции: Инфекционные болезни:диагностика, лечение, профилактика. - С-Петербург, 2000. - С. 91.
37. Закиров И.Г., Сорокин А.А., Белкина Т.А., Хусаинова Н.Н. Микробиоценоз кишечника больных в условиях крупного промышленного города // Материалы юбилейной научно-практ. конференции: Актуальные проблемы инфекционной патологии. - Казань, 2000. - С. 73-74.
38. Закиров И.Г., Галиева Л.Ф., Султанова А.Х. Содержание оксида азота в сыворотке крови больных вирусными гепатитами // Тез.докл. IV научно-практ. конференции: Гепатит В, С и D – проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 2001. - С. 135-137.
39. Закиров И.Г., Хуснутдинова И.В. Опыт применения Амиксина при хронических вирусных гепатитах // Тез.докл. IV научно-практ. конференции: Гепатит В, С и D – проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 2001. - С.137-138.
40. Закиров И.Г., Пушкина В.Г. Некоторые эпидемиологические аспекты циррозов печени // Тез.докл. IV научно-практ. конференции: Гепатит В, С и D – проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 2001. - С.139-140.
41. Закиров И.Г. Распространенность маркеров вирусных гепатитов среди больных гепатитами в Республике Татарстан // Тез. докл. IV научно-практ. конференции: Гепатит В, С и D – проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 2001. - С. 140-141.
42. Закиров И.Г., Кюрегян К.К., Попова О.Е., Михайлов М.И. Распространенность маркеров вирусных гепатитов среди первичных доноров в Республике Татарстан // Тез.докл. IV научно-практ. конференции: Гепатит В, С и D – проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 2001. - С. 142-143.
43. Кюрегян К.К., Попова О.Е., Алексеева М.Н., Богач В.В., Дзагуров Г.К., Заболотняя Г. А., Закиров И.Г. и др Частота выделения ТТ вируса среди первичных доноров крови различных регионов России // Тез. докл. IV научно-практ. конференции: Гепатит В, С и D – проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 2001. - С. 195-197.
44. Закиров И.Г., Сорокин А.А. Дисбактериоз кишечника : Методические рекомендации. - Казань, 2001, 34 с.
45. Закиров И.Г. Дисбактериоз кишечника при хронических вирусных гепатитах. - Казань: ЗАО “Новое Знание”, 2002. - 102 с.
46. Закиров И.Г. Хронические вирусные гепатиты в Республике Татарстан - Казань: ЗАО “Новое Знание”, 2002. - 180 с.
47. Закиров И.Г. Микроэкология толстого кишечника больных хроническим вирусным гепатитом // Каз. мед. журнал. - 2002. - №1. - С. 38-40.